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Fonction intestinale et pathologies : un rôle à préciser

Il est parfois utile de se rappeler qu’il n’y a pas si longtemps de cela, la vision de l’intestin était extrêmement simpliste. Trois rôles lui étaient classiquement attribués : digestion des aliments consommés par le biais d’enzymes sécrétés par divers tissus (estomac, pancréas), absorption des nutriments contenus dans ces aliments au niveau de l’intestin grêle et élimination des éléments non digérés et non absorbés. Point.

C’est que l’intestin s’avère bien plus complexe qu’un simple tube. Il renferme le fameux microbiote intestinal, véritable écosystème composé de milliards de bactéries qui peuvent interagir avec l’hôte via diverses molécules signal comme les acides gras à chaîne courte. Les cellules qui tapissent l’intestin sont très diverses : leur métabolisme peut influencer celui d’autres tissus. La barrière intestinale constitue une vraie interface entre l’hôte et le microbiote intestinal. Le système immunitaire a également un rôle très important au niveau de l’intestin. Finalement, l’intestin est le siège d’interactions extrêmement complexes mettant en jeu différents types de cellules, et donc différentes fonctions de l’organisme.

Ces deux dernières décennies ont objectivement permis de découvrir et de rassembler d’énormes connaissances sur la fonction intestinale. La nutrition occupe une place de choix : au-delà de la digestion et de l’absorption des nutriments, on sait aujourd’hui que les aliments sont des modulateurs puissants de la fonction intestinale, agissant au niveau du microbiote, de la barrière intestinale ou de la fonction immunitaire. Les nombreux projets de recherche sur les prébiotiques, probiotiques voire post biotiques, témoignent de la place accordée à la nutrition.

Tous ces résultats ont conduit certains à proposer l’hypothèse selon laquelle tout passerait par la fonction intestinale (microbiote, barrière, inflammation), et que corriger cette fonction permettrait de remédier à certaines pathologies (diabète de type 2 par exemple). C’est ainsi que le terme de « dysbiose » est très souvent retrouvé dans les articles scientifiques, sans que l’on sache trop bien définir ce à quoi correspond un microbiote « normal ». L’hyperperméabilité intestinale est souvent mise en avant dans des pathologies comme le syndrome de l’intestin irritable. Ces dysfonctions intestinales surviennent-elles avant, ou après la pathologie ? Récemment, un article d’opinion dans Cell rappelait avec justesse que de tels liens de causalité ne sont pas établis. Tout ne se résume pas à l’intestin : l’organisme est pourvu d’autres tissus aux fonctions également complexes, qu’il ne faut pas négliger.

Etienne GUILLOCHEAU, PhD
Consultant en nutrition et affaires scientifiques, FOODINNOV NUTRITION

INTERVIEW

La perméabilité intestinale

– Pourriez-vous rappeler ce qu’est la barrière intestinale ?

La « barrière intestinale » est une barrière biologique complexe à l’interface entre notre corps et notre environnement extérieur. Elle se présente schématiquement sous deux formes :

– une barrière physique, qui est constituée par une monocouche de cellules épithéliales intestinales. Ces cellules tapissent l’ensemble du tube digestif – en couvrant une surface de 400 m2 environ – et se renouvellent tous les 3 à 6 jours. Ces cellules sont reliées et maintenues entre elles par des jonctions intercellulaires qui contribuent aussi à réguler la perméabilité para-cellulaire.

– une barrière chimique, qui est le résultat de substances produites par les cellules épithéliales (mucus, peptides antimicrobiens, sécrétions hydro-électrolytiques, etc.). Ces substances forment une barrière dont l’objectif est d’assurer un environnement relativement stérile à l’interface des cellules épithéliales intestinales et de la lumière intestinale.

L’ensemble de ces fonctions sont assurées par des cellules épithéliales spécialisées issues de cellules souches présentes au sein de la monocouche qui assurent son renouvellement permanent. Il existe quatre types majeurs de cellules épithéliales intestinales, toutes issues des cellules souches : les entérocytes, les cellules à mucus, les cellules de Paneth (produisant les peptides antimicrobiens) et les cellules entéro -endrocines (voir ci-après). D’autres constituants du microenvironnement des cellules épithéliales intestinales, contribuent aussi à réguler cette fonction de barrière intestinale tels que le système immunitaire digestif, le microbiote intestinal et le système nerveux entérique.

– Quelles sont ses fonctions ?

La monocouche de cellules épithéliales a comme fonction de réguler les échanges entre l’environnement extérieur et intérieur (absorption des nutriments et d’électrolytes) et de protéger l’organisme des agents pathogènes ou toxiques (composés bactériens, antigènes, etc.). Elle possède une importante capacité de réparation/régénération après des lésions.

Une autre fonction importante de la barrière est la fonction endocrine de signalisation de ces cellules. Cette fonction est réalisée par un sous-type bien particulier de cellules épithéliales – les cellules entéro-endocrines – qui secrètent plusieurs peptides (sérotonine, CCK, GLP-1, etc.). Ces derniers activent les voies de contrôle des fonctions digestives (absorption des nutriments, transit du bol, etc.), mais peuvent aussi agir à distance sur d’autres organes, parmi lesquels par exemple le cerveau (contrôle de la prise alimentaire) ou encore le pancréas (sécrétion d’insuline).

– Comment est régulée cette barrière ?

La barrière intestinale est régulée par une multitude de signaux provenant des différents constituants cellulaires de son microenvironnement (système immunitaire, système nerveux entérique), d’hormones produites par d’autres organes (par exemple le cortisol produit par le rein lors du stress) ou encore des facteurs environnementaux extérieurs à notre organisme que ce soit le microbiote ou les nutriments. La réponse de la barrière, i.e. le maintien de son intégrité et de sa fonctionnalité ou le développement de défauts, est donc la résultante des effets additionnels, antagonistes, ou synergiques de l’ensemble des facteurs auxquels elle est exposée et peut répondre.

L’importance de cette fonction de barrière dans la santé de l’organisme ainsi que dans un contexte de pathologies chroniques (obésité, diabète, maladies auto-immunes, maladies neurodégénératives ou psychiatriques) est de plus en plus reconnue. En effet, des altérations des fonctions de cette barrière (physique comme la perméabilité intestinale ou encore endocrine) jouent un rôle majeur dans le développement et l’évolution de ces pathologies. Ainsi mieux identifier les facteurs contribuant à ces défauts ou au contraire identifier des facteurs prévenant ou ralentissant ces défauts est un enjeu majeur pour maintenir notre santé et prévenir ou ralentir le développement de ces pathologies.

 

 

 

– Qu’entend-on par le concept de la perméabilité intestinale ?

La perméabilité est la propriété de l’intestin qui permet les échanges entre sa lumière et le milieu intérieur. Comme indiqué auparavant, la barrière physique est formée par la juxtaposition de cellules épithéliales intestinales qui peuvent laisser passer nutriments ou électrolytes par deux voies :

  • perméabilité para-cellulaire : correspond au passage passif, entre les cellules, de petites molécules (poids inférieur à 4 KDa ; eau, ions, etc.). Ce sont les jonctions serrées, entres les cellules épithéliales, qui contrôlent ce flux para-cellulaire.
  • perméabilité trans-cellulaire : correspond au transport de molécules à travers la cellule épithéliale. Ce transport permet le transport bidirectionnel de molécules de nature (électrolytes, glucose, peptides, lipides, etc.) et taille diverse pouvant aller jusqu’à plusieurs dizaines de kDa. Cette fonction met en jeu des mécanismes de transport actif ou passif à travers des canaux ioniques, transporteurs ou par endocytose.

– Comment est évaluée la perméabilité ?

Différentes méthodes sont utilisées pour évaluer la perméabilité, soit in vivo chez l’homme ou l’animal soit ex vivo sur des fragments ou biopsies de tissus (en chambre d’Ussing).

Parmi les méthodes d’études in vivo, on retrouve l’évaluation de passage de la barrière intestinale par des sucres utilisés comme marqueurs : lactulose, mannitol, sucralose. Toutefois, ces méthodes de mesure ne sont pas standardisées, dépendent de plusieurs facteurs confondants et sont dans l’ensemble assez peu sensibles à de faibles variations de perméabilité.

Ex vivo, la perméabilité intestinale à différentes molécules peut être évaluée en mesurant leur passage à travers un fragment de muqueuse au cours du temps en chambre d’Ussing.

– Existe-t-il des facteurs pouvant altérer la perméabilité ?

La perméabilité intestinale est la résultante de fonctions complexes de l’épithélium comme la prolifération, la différentiation, la mort cellulaire ainsi que la régulation des jonctions serrés. Comme indiqué précédemment, elle est un processus dynamique évoluant au cours du temps en fonction de nombreux facteurs environnementaux. Cette variation de la perméabilité est un processus normal, mais lorsque la barrière n’est plus capable de répondre à ces stimuli dans des valeurs normales – soit parce qu’ils sont trop importants, soit parce qu’ils sont absents ou encore parce qu’il ne sont plus régulés dans le temps (i.e. exposition chronique) – alors à ce moment des défauts de la barrière peuvent se produire et contribuer au développement de pathologies ou symptômes digestifs.

Par exemple, si le microbiote intestinal produit des métabolites délétères en quantités excessives (exemple des acides biliaires secondaires produits à la suite de la métabolisation des sels biliaires par le microbiote) ou pas assez de métabolites qui ont une fonction protectrice (exemple du butyrate, acide gras à chaine courte produit par fermentation des fibres non digestibles), la barrière peut-être altérée et cette altération peut conduire à une augmentation de perméabilité.

Un autre exemple est le stress au sens large (psychologique, de température, etc.) qui est connu comme un facteur agissant sur la perméabilité. En effet, lorsque le stress devient chronique, il active la production d’hormones (CRH/ACTH) et de cortisol qui vont augmenter la perméabilité intestinale via une action directe sur les cellules épithéliales ou via un intermédiaire (système nerveux entérique, mastocytes).

Les aliments dans leur complexité et leur diversité jouent un rôle aussi majeur dans le maintien dans l’homéostasie des fonctions de la barrière.  Si l’on prend l’exemple d’une pomme que l’on mange avec sa peau riche en pectine : les sucres contenus dans la chair de la pomme vont être absorbés par des transporteurs actifs, et la peau de la pomme via la fermentation de la pectine par le microbiote produit des acides gras à chaine courte (butyrate par exemple) qui vont réguler négativement l’expression de ces transporteurs permettant de limiter l’absorption des sucres. Inversement, la perte de cette richesse alimentaire et/ou la surexposition de la barrière à diverses substances peut conduire à une perte de sa fonctionnalité et de son intégrité.

– L’hyperperméabilité est-elle toujours pathologique ?

L’hyperperméabilité n’est pas toujours pathologique car il peut s’agir d’un processus physiologique. Par exemple, lors du développement du nouveau-né, l’intestin est particulièrement perméable à différents facteurs afin d’éduquer le système immunitaire en l’exposant à l’environnement extérieur de façon plus importante et en contribuant ainsi à l’acquisition de la tolérance immunitaire.

Il a ainsi été démontré dans certaines études, chez l’animal nouveau-né, que le Bisphénol A – retrouvé dans certains biberons – pouvait avoir des effets délétères sur la santé de l’adulte en diminuant la perméabilité durant cette période cruciale d’éducation immunitaire et contribuait probablement par cette voie là au développement de maladies allergiques ou inflammatoires.

 

Par ailleurs, la perméabilité est un processus dynamique au cours du temps et agit en réponse à des stimuli. Par exemple, lorsque nous mangeons, la barrière intestinale est transitoirement hyperperméable pour permettre l’absorption des nutriments. Ainsi, la perméabilité varie, mais ce sont les stimuli parfois qui l’augmentent ou la diminuent. Ce qui est important c’est de retrouver ensuite l’état d’équilibre. Quand elle est régulée, les variations de perméabilité sont donc un processus normal. Elle peut toutefois devenir pathologique quand on n’est plus capable de retrouver l’état de base.

– Quelles sont les conséquences d’une perméabilité anormalement accrue ?

L’hypothèse d’une hyperperméabilité comme facteur central dans le développement et l’évolution de maladies chroniques est un concept particulièrement intéressant tant d’un point de vue physiopathologique que d’un point de vue de développement de nouvelles cibles thérapeutiques ou préventives dans ces pathologies. Néanmoins, comme tout concept, il faut rester prudent quant à sa généralisation et à le considérer comme LE Golden Bullet. En effet, les études restent encore souvent contradictoires quant à la présence ou non de tels processus ; cette hyperperméabilité de la barrière ne serait présente que dans des sous-groupes de patients ou encore absente car les méthodes d’analyse ne sont pas assez sensibles.

Néanmoins, le concept d’hyperperméabilité serait qu’une augmentation de la perméabilité intestinale (para-cellulaire et/ou trans-cellulaire) favoriserait le passage, à travers l’épithélium, de macromolécules tels que des antigènes alimentaires ou des fragments bactériens (exemple du LPS, lipopolysaccharide). Ces substances toxiques activent des réponses immunitaires puisqu’elles sont reconnues par les acteurs de l’immunité innée/adaptative au niveau des organes. Cette perméabilité anormalement accrue conduirait ainsi à une micro-inflammation digestive (inflammation de bas grade) – qui viendrait aussi contribuer à l’hyperperméabilité – et qui pourrait devenir systémique, en induisant une inflammation d’organes, et accélérerait l’évolution de certaines pathologies.

Cette altération de la barrière, qui deviendrait trop perméable, est impliquée dans plusieurs pathologies intestinales (syndrome de l’intestin irritable, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), diarrhées infectieuses, maladie cœliaque, etc.) et potentiellement extra -intestinales (allergies, obésité, maladies neurodégénératives du cerveau, etc.). Si l’on prend l’exemple du syndrome de l’intestin irritable, pathologie complexe avec des troubles du transit (constipation, diarrhées), des douleurs abdominales, des nausées, etc., il s’agit du modèle de maladie où l’hyperperméabilité a été définie comme facteur premier pouvant contribuer à la pathologie. Une étude a ainsi démontré qu’environ la moitié des patients souffrant du syndrome de l’intestin irritable avaient une augmentation de la perméabilité (Zhou et al., 2009). Aussi, dans l’obésité, il est suspecté que l’hyperperméabilité – due à la modification des populations bactériennes qui produisent plus de LPS –  n’est pas forcément un déclencheur mais est un processus qui accélèrerait l’évolution de la maladie.

Ainsi, les stratégies visant à renforcer ou restaurer les fonctions de la barrière intestinale sont particulièrement attractives dans la prévention ou le traitement de ces pathologies.

– Existe-t-il des cibles nutritionnelles identifiées pour maintenir une fonction de perméabilité normale ou réduire une hyperperméabilité anormale ?

Il est important de donner à l’homme sain la capacité de maintenir la régulation homéostatique de la barrière intestinale le plus longtemps possible et ce, en la renforçant de différentes manières, en particulier via une alimentation diverse et variée. Cela est possible par exemple en augmentant la capacité de défense de la barrière, entre autres, par le biais d’antioxydants. Ces derniers sont en effet un élément central dans le maintien de l’intégrité de la barrière. Il est possible également de donner des fibres d’origine végétales ou marines pour favoriser la production d’acides gras à chaines courtes nécessaires au maintien de l’homéostasie énergétique et la réparation de la barrière épithéliale dans le côlon. Il y a aussi les acides gras polyinsaturés à chaine longue (oméga-6 et oméga-3). En particulier, certains dérivés des oméga-6 ont été identifiés comme ayant des bénéfices de renforcement et de protection de la barrière digestive.

Par ailleurs, il faut aussi noter que vouloir cibler la barrière intestinale est probablement trop réductionniste et simpliste. En effet, chaque segment de notre tube digestif a sa propre fonction de barrière, régulée par des signatures moléculaires qui lui sont propres. D’autre part, les lésions de ces barrières d’organe et leur contribution propre aux défauts de perméabilité du tube digestif restent encore à identifier dans les pathologies d’intérêt. Mieux appréhender les mécanismes responsables de ces dysfonctions et aussi ceux régulant la physiologie de ces barrières permettra de mieux identifier les cibles thérapeutiques. Ces dernières seront forcément systémiques ou holistiques et laissent entrevoir une place importante pour les approches nutritionnelles ou microbiennes.


Propos recueillis par Amine EL ORCHE,
Consultant FOODINNOV NUTRITION

 

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